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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
对话丨清融的18岁：“中单法王”的成熟之路******
镜头前的黄垚钦，带着肉眼可见的开朗气质。调整机位的时候，他抱着一只小小的白狗，和邻居家的高中生没有两样。10月29日，他将迎来19周岁生日。
不过还是普通男孩在校园求学的年纪，但黄垚钦已经拥有了一个闪光的职业生涯。
少年
赛场上的黄垚钦，游戏ID是清融。在王者荣耀职业赛场上，清融是当之无愧的法王，也是很多人眼中的第一中单。
关于他的这个故事，开端在2019年。那一年，黄垚钦加入Hero久竞战队，并在次年以打野选手的身份初登KPL(王者荣耀职业联赛)赛场。在那个春天，他和队伍的表现都不算出色，最终无缘季后赛。
电子竞技热血而残酷，在赛场之上，从来不缺少天赋异禀的选手。彼时的黄垚钦能做的，只有默默提升自己。
夏天的阳光帮助成长，秋天的风加速果实成熟，冬天开阔的天空之下，是通往冠军奖杯的路。
图片来源：KPL官方微博。在秋季赛转到中单位置后，黄垚钦来到了真正属于自己的舞台。他飞速进步，最终在2020年冬季冠军杯中帮助战队一举夺冠，自己也被评为FMVP。转年的KPL春季赛，黄垚钦随队再次夺冠，并再度获评FMVP。
中单法王的辉煌由此彻底拉开序幕，此后的时间里，只要他能踏上赛场，都是比赛里重要的胜负手。
直到现在，很多黄垚钦的粉丝还亲切地叫他小黄。每当谈起王者荣耀的时候，本就活泼的小黄看起来更是充满了热情。
他说，希望展现一个真实且热爱游戏的黄垚钦给喜欢自己的人。“我的一些经历可能会让粉丝汲取能量，比如说经历低谷，然后一步一步爬上巅峰，希望大家遇到挫折不要退缩。”
受访者供图。火舞
黄垚钦的英雄池很深，在被问及哪个英雄可以代表自己时，他思索了一下，最终选择了不知火舞。“这英雄我觉得很适合我，有一种不一样的感觉，就很亲近。”
王者荣耀中的不知火舞，操作难度不低，但精通后比赛效果惊人。这很像黄垚钦过去的经历——越过那些困难，才能触碰到更高的天空。
2021年11月，黄垚钦正式加盟武汉eStarPro。来到全新的战队，他夺冠的脚步却并未停下。2021年KPL秋季赛、2021年挑战者杯、2022年KPL春季赛，eStarPro实现了三连冠。
然而，在KPL夏季赛决赛中，赛前更被看好的eStarPro负于狼队，无缘冠军。
受访者供图。比赛结束后，他发了一条微博：对不起。
18岁的少年肩膀还稍显单薄，但他愿意为团队承担更多的重量。这场失利没有打击到他和队友的信心。黄垚钦坦言输比赛也会激发自己的斗志：“输的话也暴露出我们很多问题，反而也是一种新的挑战，会更有动力。”
在10月初结束的挑战者杯中，eStarPro展现出了更严谨的面貌，就连解说都感叹他们太“稳”了。决赛对阵北京WB的比赛并不轻松，双方战满7局，在第7局中，黄垚钦拿出了不知火舞，并打出了令人赞叹的表现。
不知火舞是能够改变战局的英雄，而黄垚钦是能够改变战局的选手。从失利中走出，他继续走在通往巅峰的路上。
挑战者杯决胜局阵容。图片来源：KPL官方微博。团队
如今，黄垚钦已经拥有联赛和杯赛冠军共6个。回顾自己此前的职业生涯，黄垚钦说周围的人对他帮助很大。“我遇到了好的赛训团队以及俱乐部，还有一些很好的队友。不管是人生中还是游戏里面，他们给我的帮助都很大。”
“团队”二字，他经常提起。“主要是团结一个队伍，是要团结一心。我在团队主要是活泼开朗的小弟角色。”
而尽管年纪还小——即使在电竞领域也并不能算是老将，但黄垚钦觉得自己心态成熟了很多。
这的确是一组矛盾，成熟的18岁。但似乎又很合理，那些比赛中沉稳缜密的操作，来源是18岁的好胜心。
受访者供图。在挑战者杯夺冠，对于黄垚钦来说还不是终点。“大家的心都是一起的，目标也是一致的。我们虽然夺冠了，但是我们还有很多的进步空间。”
11月底，王者荣耀世界冠军杯将正式启动。对于黄垚钦来说，自然希望能够继续高唱凯歌。“接下来的世冠，希望可以不留遗憾，成为更好的自己。”
即将19岁的少年，前路不平坦却注定灿烂。像eStarPro的口号所说的那样，他在追逐永恒的荣耀，他要触摸不灭的星辰。
受访者供图。采访摘录
Q：在夏季赛决赛遗憾负于狼队，这个对队伍的心态有没有影响？
A：我觉得对队伍的心态没太大的影响，毕竟我的队伍、我的队友都不怕输。是做了一些梳理之类，觉得我们还是很棒的，信心没被打击到。
Q：挑战者杯最后一局的不知火舞被很多观众评价为最强不知火舞，你怎么看？对于接下来的世冠比赛有何期待？
A：能得到观众的认可，我个人觉得比较荣幸。对于接下来的世冠，希望可以不留遗憾，成为更好的自己。
Q：获得挑战者杯冠军后，你成为六冠中单，eStarPro也成为七冠战队，你觉得为什么你们能够获得今天的成绩？
A：我觉得主要是因为我们队伍比较团结，大家的心都是一起的，目标也是一致。我们虽然夺冠了，但是我们还有很多的进步空间。
Q：你如何理解“团队”这个词？你希望自己在团队当中担任怎样的角色？
A：我觉得主要是团结一个队伍，要团结一心。我在团队主要是活泼开朗的小弟角色，因为大家确实都比我大。
Q：如果要选一个王者荣耀里面的英雄来代表自己，你会选择哪个英雄？
A：不知火舞，这英雄我觉得很适合我，有一种不一样的感觉，就很亲近。
Q：你的职业生涯初期不是非常顺利，而现在很多人认为你是KPL第一中单，你为什么能走到今天？
A：主要是我遇到了好的赛训团队以及俱乐部，还有一些很好的队友。不管是人生中还是游戏里面，他们给我的帮助都很大。
Q：现在的你相比于刚刚成为职业选手时的自己，在哪方面有所改变？
A：我觉得心态方面有所改变，现在变成熟了，可能就是现在“老奸巨猾”了。
Q：职业电竞选手有非常枯燥的训练、战术分析，你有没有某个瞬间觉得自己累了？
A：我很愿意去跟队友聊这些东西，也会自己思考，其实我还是很热爱这游戏。现在我就积极地去想拿下一个冠军。
Q：你希望给粉丝们展现怎样的形象？你觉得自己身上有什么特质可以让粉丝们从中汲取能量？
A：展现一个真实且热爱游戏的黄垚钦。我的一些经历可能会让粉丝汲取能量，比如说经历低谷，然后一步一步爬上巅峰，希望大家遇到挫折不要退缩。
Q：你参加过一些社会公益活动，你怎么看电竞选手的社会责任感？
A：我希望通过自己的影响力去为大家提供更大的帮助，比如说去帮助一些山里的孩子。
(记者 王昊)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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